今天爆出重磅消息：K藥（帕博利珠單抗）在中國被正式獲批用于食管癌治療！

具體適應癥：通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）≥10）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）。

最近正好有讀者關心這個問題。果然，今天好消息就到了！

中國是食管癌最高發國家之一，發病率遠超過歐美發達國家。全世界一半的食管癌都在中國！

更麻煩的是，晚期食管癌是最難治的癌癥類型之一，一直以來都沒有新藥上市，基本只有放化療；目前的5年生存率還不到10%。

根據國家癌癥中心的最新報告，僅2015年，中國就有24.6萬人被新診斷為食管癌，18.8萬人因此而去世。K藥獲批，對于中國這些患者而言，非常重要。

對于K藥，大家應該不陌生。它是全球上市最早，也是應用最廣的腫瘤免疫藥之一，有超過23個適應證。它對食管癌的效果如何呢？

在代號為KEYNOTE-181的全球III期大型對照臨床研究中，一線治療失敗的晚期食管癌患者分為兩組，一組用標準化療藥，一組用K藥，直接頭對頭PK。結果K藥取得了勝利！

正因為如此，去年7月，美國FDA批準了它用于食管癌治療。現在，不到一年，它在中國也獲批了！

關于食管癌治療，有一點大家必須知道，那就是亞洲和歐美的食管癌其實不太一樣。咱們這邊鱗癌亞型多，而歐美腺癌更常見，可以說是兩種不同的癌癥類型。所以歐美的結果并不能直接搬到中國來用。

正因為如此，K藥的這項研究專門納入了355名亞洲的患者（很多來自中國）。幸運的是，數據顯示，對中國高發的鱗癌，K藥用于二線治療，整體優于目前的化療，能顯著延長患者生存期。

如果看整個亞洲患者的數據，療效最顯著的人群是PD-L1陽性（CPS≥10）群體。他們的中位生存期從6個月提高到12.5個月，翻了一倍，如果看1年生存率，也從22.8%提升到了54.2%。對于一線治療失敗的晚期食管癌患者，50%以上的一年生存率從未見過，是個巨大的突破。

整體來看，食管鱗癌患者死亡風險降低了45%，對于PD-L1表達陽性的患者，死亡風險更是大幅下降了66%，這是個很少有單個抗癌藥能達到的驚艷數字。

無論看哪個角度，K藥在這些中國患者的二線治療中都完爆化療。

· 中位總生存：K藥12.0個月，化療 5.3個月，K藥是兩倍；

· 1年生存率：K藥53.1%，化療16.1%，K藥是三倍；

· 腫瘤顯著縮小比例：K藥24.0%，化療6.9%，K藥是三倍；

· 3~5級顯著副作用比例：K藥21.0%，化療42.4%，K藥僅一半。

總之，和化療相比，K藥不僅療效好，而且副作用小，患者的生活質量和生存時間都得到提高。

正因為如此，中國藥監局非常快就批準了K藥的上市。可以想象，K藥很快有望成為中國食管癌的二線標準療法。

這次批準的適用人群是PD-L1陽性的食管癌患者。

大家肯定會問：那如果檢測結果是陰性或者弱陽性，咋辦呢？

這個目前是比較難決定的，因為PD-L1表達量不是一個完美的預測標記物。

一方面，PD-L1陰性患者，單獨使用K藥起效的概率顯著低于陽性患者；但另一方面，這個概率又不是零，確實有檢測陰性的患者響應。

所以，如果其它療法都不行，家屬和醫生確實都面臨一個困難的抉擇：賭不賭一把？

這個問題不止食管癌有，肺癌、胃癌、頭頸癌等都面臨這個問題。

最終，這是每個家庭自己的選擇，和風險承擔能力、經濟條件等都有直接關系。

一個好消息，是據我所知，隨著食管癌獲批，K藥的贈藥項目應該會擴大覆蓋到適應癥對應人群。目前具體方案還沒有公布，參考目前黑色素瘤的贈藥方案，贈藥后的年均費用應該在12-24萬之間。

就科研而言，我們還需要找到更好的生物標記物，來預測患者的療效，爭取讓大家都把錢花到刀刃上！

到底為什么中國食管癌這么多？

原因很多，但主要是和我們的生活方式有關。大家不難想象，食管作為每個人吃喝的必經管道，患癌肯定和飲食習慣脫不了關系。

中國食管癌發病規律很奇怪：男人多，女人少；農村多，城里少。患者中約70%是男性，約75%是農村人口。

他們有什么不好的習慣呢？

最需要注意的三個：煙，酒，燙茶/燙食！

這三個都是食管癌的風險因素，如果三種因素同時長期發生，就容易得食管癌。北京大學的研究組對超過45萬中國人，平均9.2年的跟蹤發現，抽煙+喝酒+喝燙茶，會讓一個人得食管癌的風險暴漲到500%！

很不幸，抽煙、喝酒、喝燙茶三個風險因素經常在一個人身上出現。

大家看看身邊的人，就會發現喜歡抽煙和喝酒的人，通常也喜歡喝茶。中國很多男性一邊抽煙，一邊希望喝茶養生。但如果喝的是燙茶，那就簡直是雪上加霜。

西南地區是我國食管癌整體發病率較高的地區。云南產煙，四川和貴州產酒，重慶產火鍋，大家都愛喝茶 ……

茶本身挺好的，但如果太燙，就會弊大于利，得不償失。世界衛生組織最近把所有65度以上飲品都定為“很可能致癌物”，主要因為各國多項研究都發現，長期喝燙的東西和食管癌有關系。

燙茶/燙食之所以會增加患癌風險，主要是因為燙的東西會破壞消化道黏膜和表皮細胞。這會帶來兩個顯著的致癌風險：

1：增加基因突變。為了修復受損組織，需要細胞擴增和DNA復制。而每次復制，DNA都會有出錯的可能，如果再加上吸煙或喝酒，會極大增加DNA出錯概率。

2：引起慢性炎癥。細胞破壞會導致局部免疫反應，長期慢性炎癥會增加患癌風險。

為了避免食管癌，最好戒煙，控酒，茶涼一會兒再喝。

除此之外，家族史、消化道疾病、環境中的致癌物、新鮮蔬菜水果攝入不足，缺乏微量元素等也都和食管癌發生有關系。

最后咱們再說回免疫療法

現在食管癌有K藥了，但還能進一步么？

肯定是可以的。我個人最期待的是免疫聯合方案用于食管癌的一線治療。

首先，從二線治療到一線治療是免疫治療的一個重點探索方向。

由于免疫療法的機理是激活患者體內的免疫系統來對抗癌癥，因此理論上，越早使用，患者身體狀態越好的時候，效果可能越好。在各種癌癥研究中，大家都在嘗試把免疫療法使用越來越靠前，從三線到二線，從二線到一線，或者到手術前的新輔助。

最近對肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等的大數據研究，確實發現一線使用免疫藥物后，整體效果比二線、三線的效果更好，生存獲益更大。

除了治療免疫，免疫聯合治療也是最近非常熱門的領域。目前全世界有近3000個免疫治療的臨床試驗正在進行，其中2000多個都是聯合治療。

免疫單藥最大的問題，是整體有效率低，而聯合治療有可能讓更多患者，包括PD-L1陰性患者受益。

目前最成功的案例，應該是在非小細胞肺癌中的免疫聯合化療方案

由于組合療法整體效果比單獨的化療或免疫治療都要更好，PD-L1弱陽性，甚至陰性患者也能從中獲益，因此，這個組合已經成為了很多肺癌患者的一線治療標準方案。

除了化療，免疫藥物還能和靶向藥物，其它免疫藥物，甚至放療聯合，不同公司策略不同。從最近的臨床試驗結果來看，聯合方案效果差異很大，和具體藥物，以及癌癥類型都有很大關系。

針對食管癌，K藥聯合化療的大型III期臨床研究（代號為KEYNOTE-590）正在世界各地展開，中國的患者入組去年已經結束。這個結果非常值得期待，如果成功，必將惠及更多的患者。

除了K藥自己，還有其它免疫藥物，包括國產藥也開展了針對中國食管癌患者的臨床研究。群雄逐鹿，希望能看到更多驚艷的數據。

今天K藥獲批，代表著中國的食管癌治療正式進入免疫新時代。相信隨著更多免疫組合治療數據的公布，我們還能進一步優化治療方案，讓更多食管癌患者，尤其PD-L1陰性的患者也能從免疫療法中獲益。

期待更多好消息！

致敬生命！

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參考文獻：

1. The phase 3 KEYNOTE-181 study: pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer. Ann Oncol. 2019 Jul;30 Suppl 4:iv130.

2. 《帕博利珠單抗對比化療二線治療晚期/轉移性食管腺癌或鱗狀細胞癌: KEYNOTE-181亞洲亞組分析》. CSCO 2019

3. Pembrolizumab versus chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus as second line therapy: analysis of the Chinese subgroup in Keynote-181. ESMO 2019

4. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol. 2019 Apr;15(10):1057-1066.

5. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):163-164.

本文轉自公眾號菠蘿因子