作者：仲崇星 北京豐臺醫院(橋南部)

目的:
癌癥藥物開發中的一個持續問題是在實驗室模型中觀察到的強大抗腫瘤藥物活性與在臨床試驗中用相同藥物治療患者時經常觀察到的有限益處之間的不一致。精確模擬人類腫瘤復雜性的困難可能是這個問題的基礎。為了解決這個問題，我們開發了比較在活生物體內腫瘤學(CIVO)，這使得就地在患者腫瘤中同時使用多種微量藥物的研究。本研究旨在測試CIVO在軟組織肉瘤(STS)患者中的安全性和可行性。
患者和方法:
我們進行了一項單組、前瞻性、13名患者的初步研究。計劃進行切口活檢或腫瘤切除的患者在手術前1至3天進行靜脈注射。通過八根針中的每一根以柱狀方式將鹽水或微量抗癌劑經皮注射到腫瘤中。切除后，評估注射組織中的藥物反應。
結果:
主要目標已經達到，確立了CIVO的可行性和安全性。裝置相關不良事件僅限于一過性1級非嚴重事件。此外，通過IHC或NanoString GeoMx數字空間剖面儀對局部腫瘤對CIVO微量注射藥物的反應進行生物標志物評估，證實了與每種藥物的已知作用機制、對腫瘤微環境的影響和歷史臨床活動的一致性。
結論:
這些結果是使用CIVO作為轉化研究工具的一個進步，用于在0期試驗的新方法中對研究藥物和藥物組合進行早期評估。
翻譯關聯
新抗癌藥物從I期試驗到FDA批準的成功率低得令人無法接受，徘徊在10%左右。因此，需要有潛力改進轉化腫瘤學的新研究平臺。我們開發了CIVO平臺，以便在腫瘤仍然完整并位于患者體內時，能夠同時直接在實體腫瘤中研究多種藥物。在這個首次臨床試驗中，我們證明了在實體瘤患者中使用CIVO進行藥物評估是安全可行的。此外，腫瘤細胞和微環境反應與本次試驗中使用的藥物的已知作用機制和臨床效果一致。通過對癌癥患者的多種藥物進行安全評估和比較，CIVO代表了臨床前實驗和臨床研究之間的潛在橋梁。
介紹
大多數進入I期試驗的研究腫瘤藥物未能為癌癥患者提供顯著的治療益處(一).進入第一階段的藥物的低批準率(10%)強調了這一點(2).缺乏可靠的實驗室模型來測試新藥物并準確預測患者的成功是一個長期存在且公認的挑戰(3, 4).可用于臨床前研究的大量嚙齒類動物異種移植物模型通常缺乏全功能免疫系統或完全相關的人類腫瘤微環境(TME)，因此不能準確捕捉人類實體瘤的復雜性和行為(5).評估患者來源的腫瘤外植體、切片、類器官和球體的新方法可能部分解決這個問題(6, 7).然而，所有這些都需要一定程度的實驗室操作，并且都缺乏對僅存在于癌癥患者中的生理影響的訪問，包括但不限于人體循環和代謝。新的研究工具和創新方法能夠安全快速地評估早期研究藥物的治療潛力，可以提高優先考慮有益的新療法的能力。
比較級在活生物體內開發腫瘤學(CIVO)平臺是為了能夠同時并直接在癌癥患者的完整TME中研究多種早期研究藥物和藥物組合(8).考慮到FDA對人類患者藥物早期評估的0期指南，CIVO被設計為將微劑量的多種藥物引入腫瘤內不同的可追蹤位置。藥物插入后數小時至數天，切除注射的組織，并評估捕獲腫瘤細胞的局部藥物誘導事件和對藥物暴露的TME反應。我們以前報道過，在癌癥異種移植模型中，微注射后對批準的藥物、研究試劑和藥物組合的局部腫瘤反應正確地預測了對相同的全身遞送療法的反應(8–10).我們還建立了在獸醫診所中檢測患有軟組織肉瘤(STS參考文獻。11).在這些研究的基礎上，我們在患有STS的人類患者中開展了一項多點非顯著風險臨床可行性研究。主要目的是評價:(1)安全性和(2)在STS患者中使用CIVO進行多藥研究的可行性。選擇STS作為這項研究的適應癥，主要是因為病變的表面可及性，從而有利于CIVO顯微注射。此外，STS是一種高度異質性的疾病，目前已知有100多種亞型(12–14).STS的異質性以及對抗癌藥物的大量預先存在的臨床反應數據使得能夠早期評估由CIVO誘導的局部腫瘤反應是否與對全身給藥的臨床反應一致。我們的目的是初步評估CIVO是否最終可被藥物開發商用于預測早期研究藥物的治療潛力，即通過捕獲腫瘤內藥物微量給藥后局部藥物暴露對腫瘤細胞和TME的影響